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2025年6月5日，皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院朱少金教授和南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院毛文君教授團(tuán)隊共同合作，在Advanced Science（IF=14.1）發(fā)表了題為“WTAP Mediated m6A Modification Stabilizes PDIA3P1 and Promotes Tumor Progression Driven by Histone Lactylation in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”的研究論文。

非常榮幸，輝駿生物產(chǎn)品生物素RNA pull down試劑盒（貨號：FI8702）、F2-RNA pull down試劑盒（貨號：FI8701）,助該研究一臂之力。

食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是一種常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率高，死亡率高。許多研究表明，長鏈非編碼RNA（lncRNAs）參與了各種類型腫瘤的發(fā)展。lncRNA PDIA3P1促進(jìn)ESCC的進(jìn)展，但其背后的分子機(jī)制尚不清楚。

作者研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA PDIA3P1在ESCC中高度表達(dá)。它可作為miRNA海綿吸附"miR-152-3p"，進(jìn)而降低GLUT1(葡萄糖轉(zhuǎn)運體1)的 mRNA水平；它還通過結(jié)合下游靶點HK2（己糖激酶2）來阻礙其泛素化降解，促進(jìn)糖酵解。高度活躍的糖酵解產(chǎn)生更多乳酸，進(jìn)而上調(diào)組蛋白H4K8乳酸化（H4K8la）水平，促進(jìn)BMP7（靶基因骨形態(tài)發(fā)生蛋白7）的轉(zhuǎn)錄，從而推動腫瘤進(jìn)展。此外，WTAP介導(dǎo)的m6A修飾通過IGF2BP1依賴性識別來增強(qiáng)PDIA3P1的穩(wěn)定性。

研究發(fā)現(xiàn)lncRNA“PDIA3P1”在ESCC組織及細(xì)胞系中高表達(dá)，RNA-seq結(jié)果揭示其與糖酵解相關(guān)。

生物信息學(xué)分析了靶向PDIA3P1的5種miRNA，AGO2蛋白的RIP-qPCR實驗證實miR-152-3p的富集最為顯著，研究者使用輝駿生物“生物素RNA pull down試劑盒”進(jìn)行miRNA pull down實驗，發(fā)現(xiàn)PDIA3P1可以結(jié)合miR-152-3p（圖1K）。

圖1 PDIA3P1作為miR-152-3p的海綿調(diào)節(jié)GLUT1的表達(dá)

PDIA3P1敲低顯著下調(diào)了糖酵解關(guān)鍵酶：GLUT1和HK2的蛋白水平，且二者是PDIA3P1的下游靶點。

機(jī)制解析發(fā)現(xiàn)，一方面，PDIA3P1通過競爭結(jié)合miR-152-3p，減少其對GLUT1 mRNA的降解，從而維持GLUT1的穩(wěn)定性和表達(dá)水平，另一方面，PDIA3P1直接結(jié)合HK2，阻斷E3泛素連接酶MARCH8對HK2的泛素化降解，提高其蛋白穩(wěn)定性。這兩方面共同激活了糖酵解關(guān)鍵節(jié)點，加速了乳酸的積累。

CUT&Tag和RNA-seq實驗篩選出了H4K8la的潛在靶基因BMP7（骨形態(tài)發(fā)生蛋白7），功能驗證實驗發(fā)現(xiàn)，BMP7是PDIA3P1驅(qū)動ESCC進(jìn)展的下游靶點，調(diào)控ESCC的腫瘤進(jìn)展。

此前研究發(fā)現(xiàn)其他癌癥中PDIA3P1出現(xiàn)了大量的m6A富集峰；SRAMP預(yù)測、MeRIP-qPCR顯示、TCGA數(shù)據(jù)庫分析、qRT-PCR實驗發(fā)現(xiàn)PDIA3P1在ESCC中存在顯著的m6A修飾，并且其表達(dá)水平與m6A甲基轉(zhuǎn)移酶WTAP呈正相關(guān)。

研究者使用輝駿生物“F2-RNA pull down試劑盒”證實，PDIA3P1與WTAP之間存在直接相互作用(圖2H,I），WTAP通過m6A修飾調(diào)控PDIA3P1的RNA穩(wěn)定性，且m6A閱讀器IGF2BP1是穩(wěn)定PDIA3P1的關(guān)鍵因子，WTAP/IGF2BP1依賴的m6A修飾是PDIA3P1高表達(dá)的關(guān)鍵機(jī)制。

圖2 PDIA3P1穩(wěn)定性增強(qiáng)源于IGF2BP1對WTAP介導(dǎo)的m6A修飾的識別

  使用產(chǎn)品：生物素RNA pull down、F2-RNA pull down試劑盒（由輝駿生物提供產(chǎn)品和技術(shù)支持）