發(fā)表在《 Pharmacological Research 》雜志上的一項研究 揭示了 MOR-Gal1R 復合物的寡聚分子結構，這是一種存在于大腦中的成分，與某些阿片類藥物的鎮(zhèn)痛和成癮作用有關。該研究包括來自巴塞羅那大學生物學院分子神經(jīng)藥理學研究組和生物醫(yī)學研究所 (IBUB) 的專家 Vicent Casadó、Estefanía Moreno 和 Verònica Casadó-Anguera 的參與。

受體、宏觀結構和藥理活性

Gal1R 和 MOR 受體屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 家族，它們參與不同細胞信號的轉(zhuǎn)導和基本細胞功能的控制。  這些結構可以形成二聚體——同源二聚體或異源二聚體——它們決定了不同于單個組分的功能和藥理學特性。

該研究顯示了不同的體外證據(jù)，這些證據(jù)揭示了當 Gal1R 和 MOR 受體分別表達時，它們在細胞培養(yǎng)物中形成同源二聚體復合物（MOR-MOR 或 Gal1R-Gal1R）的偏好。   當一起表達時，四聚體復合物（異四聚體）由兩種受體的同二聚體（MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R）形成。

然而，Gal1R-Gal1R 將其特征性抑制性 G 蛋白交換為腺苷酸環(huán)化酶刺激性 G 蛋白 (Gs)?？紤]到四種受體、兩種異源三聚體 G 蛋白和腺苷酸，這種高階寡聚復合物包含 10 多個蛋白質(zhì)亞基環(huán)化酶，兩種 G 蛋白都可以通過這種酶來上調(diào)或下調(diào)環(huán) AMP 信使的細胞內(nèi)水平。

確定這種宏觀結構的分子特征將解釋具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護特性的神經(jīng)肽甘丙肽導致阿片類藥物誘導的多巴胺釋放到伏隔核中的減少的分子機制，正如同一團隊所述（ Journal of神經(jīng)科學 ，2016）。

當 Gal1R 配體與異聚體結合時，它會激活 Gs 蛋白，該蛋白與被 MOR 激活的 Gi 蛋白抑制的腺苷酸環(huán)化酶相互作用，因此它抵消了阿片類藥物配體在激活腹側(cè)被蓋區(qū)域的 MOR 受體。

尋找新的非成癮藥物

在之前的研究中，來自生物學院和 IBUB 的研究小組已經(jīng)表明，美沙酮給藥的鎮(zhèn)痛作用（而不是欣快作用）的比例更大，使得這種化合物成為治療慢性疼痛的最有效的非成癮性選擇（Journal臨床研究，2019）。  這可以解釋為，當 MOR 受體不與 Gal1R 受體形成異聚體時，美沙酮優(yōu)先作用于 MOR 受體，因此其作用主要是外周的。

現(xiàn)在，了解受體復合物的這種四聚體宏觀結構——除了阿片類藥物配體激活 MOR 的不同能力取決于與其他受體形成寡聚體復合物——將有助于未來設計能夠以更大親和力結合的阿片類藥物或者可以比 MOR-Gal1R 異四聚體更有效地與 mu-阿片受體同二聚體結合信號通路。

具體來說，這將是關于能夠區(qū)分這些化合物的同二聚體及其與甘丙肽受體的異四聚體的μ-阿片受體藥物。也有可能設計一種策略，將阿片類配體與 Gal1R 配體結合起來，與異四聚體結合并抑制多巴胺系統(tǒng)的激活，從而抑制成癮。因此，這些療法有望具有更大的鎮(zhèn)痛效果和更少的成癮性活動，研究小組總結道。

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